未来，由于人口的增加和环境的恶化，陆地上的生活已经达到极限。于是世界各国组成了超越国界的国际组织“青”，但是青设立之初活跃的科学家Zorndyke不知为何背叛了人类，宣布要歼灭人类，他的第一步就是用人工方式让海水上升，这一灾难导致了十亿人的死亡。存活下来的人们在退潮后的海岸边再次建起都市，虽然艰难，但还是充满活力地继续生活下去。可是灾难才刚刚是开始，庄代克创造出了海洋新生命，拥有高度智能的他们将Zorndyke推崇为父亲，进行着抹杀全人类的计划，而青是人类唯一的希望...

天才黄金脑神之谜是以解谜为题材的原创动画，舞台是私立学院学员高等部，主人公是对谜题十分着迷并自信逢谜必破的高一学生大门。有一天，他受到学生会长邀请，同青梅竹马少女野叶一起前往学校附近的遗迹解“不能解开之谜”，原来这是一个由神秘智能集团制造出的能危机人类生命的“贤者之谜”。可是热爱解谜的大门硬要作出挑战，在得到某件“物件”之后，大门即被点名成为所谓的“解答者”。从此，他就与野叶和其他充满个性的解答者一起挑战潜藏于世界各地的“贤者之谜”。

因双亲要在海外出差，所以一人留在日本的主人公以一年为期限住在了舅父的家里。之后转校到八十神高中的他得知一个深夜电视的传言“在雨夜的十二时，只要看着关闭着的电视屏上自己的脸，就会浮现出另一个人的映像”。主人公与同伴为了确认这一传言是否属实，不料被拉进了异空间，在那里被称为暗影的怪物袭击，与怪物接触时主角一行人的Persona能力觉醒。为了掘开深夜电视与连续杀人事件之间的关系，以及避免其他人被卷入该事件，他们组成了特别搜查队展开了战斗。

第2季中，将会有新的敌人出现在主角大门界人的面前，故事将继续围绕 “Orphism的手镯”和“Phi Brain”之谜展开，并且随着这些谜题的越发悬疑，界人的战斗热情也越发高涨。将会有怎样的命运等待着界人，界人与同伴间的羁绊又会如何呢？相信这一切 都将会在第2季中得到解答。第2季中最大的亮点就是将有一个五人团体“Orphism Order”设下谜题，待主人公大门界人和他的朋友们来接受挑战。

主人公茂野吾郎在每一季中都不断成长，为了追寻身为职业棒球选手的父亲的足迹，踏上了要成为“第一”的艰辛道路，也从一名懵懂少年成长为楚楚高中生，舞台也从国内转向了美国，目标也由甲子园转战为大联盟。第五季共25话，将讲述吾郎代表日本队参加世界级锦标赛，并和寿也搭档。